HCV感染是引起慢性肝病的主要原因之一.HCV感染后,近80%患者慢性化,其中约3096的患者在感染后20——30年可进展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC).欧洲肝脏研究学会( EASI)于2011年3月首次发布了《EASI.缶床应用指南:丙型肝炎病毒感染的处理》.该指南采用的循证等级为GRADE系统,证据等级分为高质量(A)、中等质量(B)和低质量(C),推荐强度分为强推荐(1)和弱推荐(2)[1].在此之前,美国肝病研究学会(AASLD)于2009年4月推出了新版《丙型肝炎诊治指南》,从抗病毒治疗的适应证、治疗方案、药物剂量、疗程等多方面进行描述,但并未推荐对应答较好的慢性丙型肝炎患者可缩短疗程的建议.2011年EASL指南则强调了对部分患者可缩短疗程,同时强调了在调整疗程时应考虑患者本身所存在的应答不佳的预测因素,更好地指导临床治疗.同时指南还对尚未用于临床的蛋白酶抑制剂进行了详细描述.现就其主要内容介绍如下.

    一

    抗病毒治疗适应证

    所有愿意接受治疗及无治疗禁忌证的代偿期患者,无论基线ALT水平是否增高,均应接受聚乙二醇干扰素a( Peg-IFNa)或利巴韦林抗病毒治疗(A2).重度纤维化<METAVIR评分F3——F4)患者应立即给予抗病毒治疗,中度纤维化(F2)患者也应积极考虑抗病毒治疗(B2).轻度肝脏疾病患者,特别是长期感染者,治疗必须权衡利弊(C2).

    二

    抗病毒治疗方案及监测指标

    慢性丙型肝炎的一线治疗方案是任意一种Peg-IFNa,每周1次皮下注射,联合利巴韦林每日口服( Al).Peg-IFNa-2a剂量为180 ug/周,Peg-IFNa-2b剂量为1.5ug.kg-l.周-1.利巴韦林剂量取决于HCV基因型.基因l型和4——6型患者利巴韦林剂量为15 mg.kg-l.d-1(A2);基因2和3型患者为800 mg/d( A2),但是对于体质指数( BMI》25 kg/m2或存在应答不佳预测因素(胰岛素抵抗、代谢综合征、严重肝纤维化或肝硬化、高龄)的患者需按基因1和4型要求给予利巴韦林(C2).在应用Peg-IFNa联合利巴韦林抗病毒治疗期间以及随访6个月内应严格控制生育.

    治疗至第4、12周时应评估抗病毒疗效及不良反应,之后每12周评估1次,直至治疗结束.治疗结束后第24周评估持久应答(SVR)(C2).

    抗病毒疗效的监测主要依据HCV RNA水平.比较好采用检测下限值为10——20 IU/mL的实时定量PCR法( Bl).且同一例患者应在相同实验室进行检测,以保证结果的一致性.分别于治疗至4、12、24周时检测HCV RNA定量以调整治疗方案(A2).并于治疗结束及随访24周时对病毒学应答状况及SVR进行评估(Al).ALT水平也应与HCV RNA同时进行监测.

    对获得SVR,但无肝硬化患者,于治疗结束后48及96周,检测AI.T及HCV RNA水平(C2),如果AI,T正常、HCV RNA检测不到则认为治愈.而对于肝硬化患者,除上述检测外,还应每1——2年监测1次食管静脉曲张的发生,每6个月进行超声及甲胎蛋白(AFP)检测,以监测HCC的发生(Bl).

    三

    抗病毒治疗过程中的剂量调整

    抗病毒治疗过程中,若中性粒细胞<0. 75×l09/L或血小板<50×l09/L时,应调整Peg-IFNcr剂量.应用Peg-IFNa-2a者可将剂量从180 ug/周调整至135 vg/周,甚至减量至90 vg/周;应用Peg-IFNa-2b者可将剂量从1.5 Vg.kg-I.周-1调整至1.Oug.kg-l.周-1,甚至减量至0.5 ug.kg-l.周-1.若中性粒细胞<0.5×l09/L或血小板<25×l09/L以及出现严重精神异常时应停药(C2).如果中性粒细胞计数或血小板计数回升,则可重新开始治疗,但应注意减少Peg-IFNca剂量(C2).

    一旦发生严重贫血(Hb<100 g/L),利巴韦林剂量需一次减少200 mg(C2).若Hb<85 g/L,则应停用利巴韦林.

    当肝功能严重损害(治疗前ALT水平未显著增高,而治疗后高于正常值上限的10倍)或发生败血症时,则需停药(C2).

    四

    抗病毒治疗过程中的疗程调整

    在Peg-IFNca联合利巴韦林抗病毒治疗期间应监测病毒学应答状况,根据应答状况调整治疗方案.无论何种基因型,于治疗前,治疗至4、12周,均应检测HCV RNA水平.某些患者治疗至24周时也应检测HCV RNA水平.

    病毒学应答定义如下,①快速病毒学应答(RVR);治疗至4周时HCV RNA不可测(≤50 lU/ml.),维持至治疗结束;②早期病毒学应答(EVR):治疗至4周时HCV RNA为阳性,但治疗至12周时HCV RNA不可测,维持至治疗结束;③延迟病毒学应答(DVR):治疗至12周时HCV RNA为阳性,但较基线水平下降>2 lg IU/mL,至24周时HCV RNA不可测,维持至治疗结束;④无应答(NR):治疗至12周时HCV RNA较基线水平下降<2 lgIU/mL;⑤部分无应答(PR):治疗至12周时HCV RNA较基线水平下降>2 lg IU/mL,但HCV RNA于治疗至12及24周时仍为阳性;⑥持续病毒学应答( SVR):治疗结束随访24周,HCV RNA不可测《50 IU/ml).

    1.基因1与4型患者的治疗方案:对于基因1与4型,基线病毒载量<400 000——800 000 IU/ml、获得RVR患者可考虑治疗24周.若有应答不佳预测因素(肝纤维化/肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗).则短疗程与长疗程等效的证据不足( B2).若基线病毒载量为400 000——800 000 IU/ml_时,可治疗24周,但对于HCV RNA载量较高的患者治疗至48周也是合理的.对于基因1与4型,获得EVR患者需治疗48周(C2).对于基因1型、获得DVR者,可治疗至72周,以降低复发风险.

    2.基因2与3型患者的治疗方案:对于基因2与3型,基线病毒载量<400 000——800 000 IU/mL、获得RVR患者,可考虑治疗12——16周.若有应答不佳预测因素,则短疗程与长疗程等效的证据不足( B2).若患者获得EVR或DVR,或存在应答不佳预测因素,可治疗至48周或72周.

    目前尚无有效的临床数据指导基因5与6型患者的抗病毒治疗.但是,这两种基因型患者的应答率与基因3型患者相类似.

    无论何种基因型,若治疗至12周HCV RNA较基线水平下降<2 lg IU/ml,而24周仍可测(≥50 IU/mL),则应停止治疗( Bl).

    五

    抗病毒治疗失败患者的再治疗

    基因l型患者初始治疗失败后不应再使用相同的Peg-IFNa联合利巴韦林抗病毒治疗(A2),可考虑给予Peg-IFNa、利巴韦林及蛋白酶抑制剂3种药物联合再次治疗.但当有治疗的迫切需要时,和(或)初次治疗时Peg-IFNa和利巴韦林剂量不足,可再次给予Peg-IFNa联合利巴韦林治疗(C2).

    非基因1型患者初始应用Peg-IFNa联合或未联合利巴韦林抗病毒治疗失败者,可再次应用Peg-IFNa联合利巴韦林抗病毒治疗( B2).再次治疗长疗程(基因2、3型为48周,基因4型为72周)是可取的,特别是获得DVR和首次治疗复发的患者.

    不推荐应用小剂量Peg-IFNa维持治疗(Al).

    六

    严重肝病患者的抗病毒治疗

    1.代偿性肝硬化患者:若无治疗禁忌证,对代偿性肝硬化患者应给予抗病毒治疗,以防止并发症发生( Al).有研究表明,重度纤维化患者应用Peg-IFNa联合利巴韦林治疗的SVR率低于轻中度纤维化患者.若蛋白酶抑制剂可在近期被批准应用于临床,对基因1型患者也可应用Peg-IFNa、利巴韦林和蛋白酶抑制剂三联治疗方案.

    对于门静脉高压、脾功能亢进患者需密切监测和积极处理抗病毒过程中出现的不良反应.生长因子对此类患者具有重要应用价值(C2).

    无论是否获得SVR,对肝硬化患者均应定期监测HCC的发生(Bl).

    2.失代偿性肝硬化患者:失代偿性肝硬化患者应用Peg-IFNa联合利巴韦林抗病毒治疗效果较差,且有超过50%的患者存在治疗禁忌证.

    对于Child-Pugh B级的患者,优先治疗那些具有良好预测因素者(C2),如基因2、3型或低病毒载量的患者;对于Child-Pugh C级的患者,因为会增加危及生命的并发症的发生风险,不应使用日前的抗病毒药物进行治疗(C2).

    3.具备肝移植指征患者:具备肝移植指征的患者在等待移植过程中若无治疗禁忌证,应尽早进行抗病毒治疗,以获得SVR或于移植前清除HCV RNA(C2).

    对于肝功能Child-Pugh A级具有肝移植指征的HCC患者,应进行抗病毒治疗(B2);可从小剂量Peg-IFNa联合利巴韦林开始治疗,随后逐渐加量;也可初始即足量治疗,但有超过50%的患者需要减量,甚至中止治疗(C2).治疗过程中需密切监测不良反应和调整剂量.

    4.肝移植术后复发患者:对于肝移植术后HCV复发的患者,一旦有肝组织学证据证明为慢性肝炎,就应开始治疗( B2).

    肝移植后1年,如果发生明显肝纤维化或门脉高压症,预示疾病进展迅速及移植物失败,需立即给予抗病毒治疗( B2).

    移植排斥反应在接受IFNa治疗的过程中并不常见(C2),但是也有可能发生.当抗病毒治疗期间出现肝功能损害时,应进行肝活组织检查,以指导治疗(C2).

    七

    特殊人群的抗病毒治疗

    1.合并HIV感染者:与单独感染HCV患者的治疗指征相同( B2).Peg-IFNa的剂量与HCV单独感染者相同,但利巴韦林的剂量应为15 mg.kg-l  - d-l( B2).基因1型患者疗程72周.基因2或3型患者疗程48周(B2).

    2.合并HBV感染者:应给予Peg-IFNa联合利巴韦林抗病毒治疗,治疗原则与HCV单独惑染者相同(B2).若HBV复制水平较高,应联合应用核苷(酸)类似物(C2).

    3.存在合并症的患者:血液透析患者单独接受Peg-IFNa治疗较安全,但疗效不佳(A2).对于部分患者,可给予个体化剂量的利巴韦林联合治疗(C2).肾移植患者应在移植前给予Peg-IFNa抗病毒治疗(B2).强烈建议酗酒者停止饮酒(Al).药物滥用者应在由戒毒医生和肝病医生组成的多学科团队指导下进行个体化治疗(C2).对于合并血红蛋白病的患者,可联合抗病毒治疗,但需密切监测血液学的不良反应(C2).

    八

    急性丙型肝炎的抗病毒治疗

    对于急性丙型肝炎患者,为了防止其发展为慢性丙型肝炎,也应接受抗病毒治疗.可给予Peg-IFNa单药治疗,Peg-IFNa-2a和Peg-IFNa-2b的剂量分别为180 ug/周及1.5 ug.kg-l.周-1,疗程24周.该治疗方案可使超过90%的患者获得病毒清除(B2).对于治疗失败者,可再次给予标准抗病毒治疗方案进行治疗(C2).

    建议每4周进行1次HCV RNA检测,并仅对抗病毒治疗至12周时HCV RNA仍为阳性的患者继续治疗.

    九

    Peg-IFNa、利巴韦林和蛋白酶抑制剂的三联疗法

    目前,Peg-IFNa、利巴韦林和蛋白酶抑制剂( telaprevir和boceprevir)联合抗病毒治疗的Ⅲ期临床试验已经完成.这些数据可能会使初始或既往应用Peg-IFNa联合利巴韦林治疗无应答的基因1型患者获得批准应用三联抗病毒治疗.对部分获得早期应答的患者也可缩短疗程.telaprevir为每日3次给药.boceprevir在给予4周Peg-IFNa联合利巴韦林治疗后再每日3次给药.联合telaprevir治疗至4和12周的HCV RNA阴性患者(eRVR),或联合boceprevir治疗从第8周开始至第24周HCV RNA均为阴性的患者,应接受24周的治疗,而未获得eRVR者需治疗至48周.与三联疗法应答相关的因素还有待进一步探讨,严重纤维化以及美国黑种人已被确定为独立的应答不佳的预测因素.

    2011年EASL指南还提出,位于染色体19的IL28B基因上游单核苷酸多态性( SNP)与基因1型患者应用Peg-IFNa联合利巴韦林抗病毒治疗的应答状况相关(Al).但对基因2或3型患者的应答状况并无预测作用.且IL28B基因多态性也可影响急性HCV感染的自发清除,尤其是无症状患者.

    总之,2011年EASL指南系统从抗病毒治疗的适应证、治疗方案、药物剂量、疗程以及特殊人群的治疗等多方面进行了描述,并强调了对部分慢性丙型肝炎患者可适当缩短应用Peg-IFNa(2a或2b)联合利巴韦林抗病毒方案的疗程.新的治疗指南可能会使更多的慢性丙型肝炎患者所接受.不仅能实现抗病毒治疗丙型肝炎的目标,而且还能减少抗病毒治疗过程中可能出现的不良反应,并可显著降低治疗费用.