乙肝病毒对核苷(酸)类药物产生耐药的原因与患者的感染状态、病毒复制水平及其抵抗力、药物的选择及患者治疗的依从性等因素有关.

　　处于免疫耐受期的乙肝病毒感染者绝大多数都是自幼感染,乙肝病毒在人们免疫功能还不能认识它们时"乘虚而入",与免疫系统"和平共处".在没有免疫系统发挥作用的情况下,深深隐藏在肝细胞核内的乙肝病毒cccDNA很难清除,抗病毒药物疗效较差,容易发生耐药.因此,无明显肝纤维化证据的免疫耐受期乙肝病毒感染者暂不建议治疗,以免长期治疗后的病毒耐药.

　　在乙肝病毒复制中起重要作用的聚合酶是一种逆转录酶,缺乏校正能力,且错配率较高,发生变异.病毒复制水平越高的患者药物很难将它们"一网打尽",没有被药物彻底抑制的病毒在药物的"压力"下更容易发生氨基酸配置错误,导致病毒耐药性变异.免疫耐受期的乙肝病毒感染者的病毒复制水平往往较高,容易发生耐药.

　　乙肝病毒的抵抗力与乙肝病毒的"准种"相关.乙肝病毒也和人一样,形态各异,"秉性"不同.医生们把一些"长得"相似的病毒称为一个"准种",其中一些"准种"先天性就对药物的抵抗力较强.医生们的研究发现,这些抵抗力较强的病毒"准种"在治疗前就"预存"在感染者体内.好在这样的病毒"准种"较少,不占"优势",因此核苷(酸)类药物治疗对大多数病人是有效的.

　　但是,在长期药物治疗过程中,那些抵抗力较弱的病毒"准种"被抑制住了,而少数抵抗力较强的病毒"准种"不仅没有被抑制住,反而因长期与药物接触,发生了变异,锻炼得不怕药物攻击了,就成了"耐药株".医生们的研究还发现,乙肝肝硬化患者体内"预存"的病毒"准种"最复杂.所以,肝硬化患者也更容易发生耐药.

　　医生们把抗病毒药物比喻成为乙肝病毒设置的"屏障".尽管药物不能清除乙肝病毒,但在这个"屏障"的阻碍下,病毒难以越过"屏障"复制后代.如果病毒发生了变异,"长了本事","跨越"过药物"屏障",即是发生了耐药.因此,医生们也把这种"屏障"称为"耐药基因屏障".不同的核苷(酸)类药物的"耐药基因屏障"有高有低.拉米夫定的"耐药基因屏障"最低,病毒很容易"跨越",耐药的发生率较高.

　　治疗第1年,24%的患者发生耐药,第4年的耐药发生率高达67%,5年以后70%以上的患者都发生了耐药.其次是替比夫定,治疗2年的耐药发生率与拉米夫定治疗1年的耐药率相差无几,3年后其耐药率紧紧追上拉米夫定.阿德福韦的耐药率算中等的,在临床试验中5年的耐药率大约29%.但一些国产仿制品耐药率可能高于原研产品.

　　恩替卡韦和替诺福韦酯为乙肝病毒设置的"耐药基因屏障"最高.这两种药物不仅对乙肝病毒有较强的抑制作用,而且很少发生耐药.恩替卡韦对于核苷(酸)类药物初治的患者,3年的耐药发生率仅1.7%;替诺福韦酯在国外的临床试验中,8年未检测出耐药相关的病毒变异.因此,被医生们称为"高效/低耐药"的药物,在我国2015年版《乙肝指南》中被推荐为初治患者的首选药物.

　　我们在治疗的开始就应该注意预防耐药的发生,选择适当的治疗时机、高效/低耐药的药物,提高治疗的依从性,定期监测,发现耐药及时处理.这样才能保证慢性乙肝治疗的成功.